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Eigentlich erleben die Men in Black einen Arbeitstag wie jeden anderen: Schleimige Aliens zu bekämpfen ist schließlich Alltag für die beiden Agenten. Doch nach einem merkwürdigen Zwischenfall sucht Agent J (Will Smith) überall und schließlich im MIB-Hauptquartier nach seinem Kollegen Agent K (Tommy Lee Jones). Dort eröffnet ihm Agent O (Emma Thompson), dass dieser bereits seit 40 Jahren tot sei. Irgendwie muss der Lauf der Geschichte verändert worden sein und der Tod von K scheint eine zentrale Rolle für die Pläne einer außerirdischen Invasion zu spielen. Also reist Agent J in die Vergangenheit ins New York der 1960er Jahre, um dort eine jüngere Version (Josh Brolin) von Agent K vor seinem Tod zu retten und somit das drohende Ende der Welt abzuwenden. Erreicht er sein Ziel nicht binnen 24 Stunden, kann er nie wieder in die Gegenwart zurückkehren...